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1.文章导读

在生物打印中，在高细胞密度条件下构建灌注通道通常对打印技术提出严峻挑战。而实现高细胞密度可灌注模型的构建，是获得高生理相似度、具备组织替代潜力的工程化组织的重要研究方向。近期，中国科学技术大学徐晓嵘教授和中国科学技术大学苏州高等研究院叶旻特任副研究员提出了一种名为“高细胞密度下的嵌入式3D打印”的新策略，实现了在接近生理细胞密度下的高精度打印，成功构建出可灌注的肝模型并模拟肿瘤空间异质性。相关成果以“Fabricating engineered tissues with spatially varied microenvironments via embedded 3D printing in a cell-dense suspension”为题，发表于SCI期刊《极端制造（英文）》。

图1 EPICS技术构建空间异质性组织的工作流程示意图。
2.图文解析本研究基于甲基丙烯酰化胶原与纳米粘土（LPN）的复合体系，提出一种通过优化材料流变特性与打印工艺，在细胞密集悬浮液中实现嵌入式3D打印的策略。在流变学性能指导下，将ColMA与LPN按不同比例混合，通过氢键的相互作用，形成具有显著剪切稀化、自愈合及光交联特性的支撑浴（图2）。该方法利用复合体系的响应性流体行为，在接近生理细胞密度的条件下，仍能实现从毫米到百微米尺度的高精度、自由形貌打印，为构建具有复杂血管网络与空间异质性的活体组织模型提供了可靠的技术平台。

图2 不同比例ColMA-LPN水凝胶的流变性能表征及打印范例。研究团队通过负载10⁸/ml以上的细胞密度，形成高细胞密度嵌入式打印技术（EPICS），并构建了高细胞密度的肝癌组织模型并进行长期灌注培养。与常规低细胞密度培养相比， EPICS构建的高密度肝癌组织模型不仅显示出更高的成熟度标志物表达，同时凋亡相关信号受到抑制，说明该体系更接近生理微环境，有利于长期维持组织功能与稳定（图3）。

图3 EPICS技术构建的高密度组织模型的功能基因表达分析。接下来，进一步构建了具有空间异质性灌注通道的肝癌模型，实现了在同一组织块内对“营养富集区”与“营养贫乏区”的可控模拟。长期灌注培养结果显示，不同区域表现出显著的微环境差异与细胞响应：在通道密集区域，肝细胞功能基因（如ALB、HNF4A）表达显著上调；而在通道稀疏区域，细胞增殖活性降低，同时缺氧诱导因子HIF1α及血管生成相关基因（如VEGFA、ANG2）表达明显增强，证明EPICS策略在构建模拟肿瘤异质性模型的广泛前景（图4）。

图4 空间异质性肝癌模型中的差异基因表达。
3.总结与展望本研究通过胶原-纳米粘土复合体系，建立了高细胞密度下的嵌入式3D打印策略（EPICS），实现了近生理密度组织的精准构建与可灌注管道成型。该技术有效缓解了细胞密度与打印精度的传统矛盾，为肿瘤微环境模拟、药物筛选及再生医学提供了新型平台。
4.作者团队及介绍多模态生物医学诊疗实验室MBIT（实验室主页：https://www.mbit.ustc.edu.cn）研究方向包括液滴微流控、AI for医疗器械及三维打印。已承担基金委、科技部、中科院等20多项国家科研项目，相关研究成果在Nature、Advanced Materials、Matter等专业期刊发表200余篇，授权发明专利十余项，获批3项医疗器械产品及多项软件注册证。