摘要:

综述 ● 开放获取阅读更多

1. 文章导读

天然骨组织固有的压电电位在调节生理代谢活动如骨骼生长、结构重塑和骨缺损修复中起着至关重要的作用。近年来，压电材料在模拟重建骨组织电微环境方面的独特优势得到了广泛的关注。然而，传统成形策略在制造个性化仿骨生物压电支架方面仍存在局限性，阻碍了其发展与应用推广。3D/4D打印技术基于离散材料的逐层成形和堆叠原理，在制造形状更为复杂的生物压电支架方面表现出突出的优势。尤其是，4D打印功能转换的智能生物压电支架可响应外部刺激以提供一个随时间变化的、可实时编程的骨组织电微环境，促进骨再生。近期，华中科技大学材料科学与工程学院、材料成形与模具技术全国重点实验室、增材制造陶瓷材料教育部工程研究中心的陈安南博士、苏瑾博士、李银晋硕士生、张海波教授、史玉升教授、闫春泽教授，和香港城市大学吕坚院士在SCI期刊《极端制造》（International Journal of Extreme Manufacturing, IJEM）上共同发表《3D/4D打印生物压电智能支架用于下一代骨组织工程》的综述，从材料选择、打印工艺和诱导策略等方面系统讨论了3D打印生物压电支架的最新研究进展和局限性（如图1所示）。最后，重点强调了4D打印形状/性能/功能转换智能生物压电支架在骨组织工程中的潜在应用和未来挑战。

亮点：
● 介绍了生物压电材料引导细胞行为和骨组织工程的重要发现；● 讨论了生物压电材料3D打印策略的优点和局限性；● 概述了4D打印智能生物压电支架的挑战和未来展望

图1 从压电材料、打印工艺、诱导方法及潜在应用等角度概述3D/4D打印生物压电支架【直接墨水书写（DIW）、熔融沉积建模（FDM）、粘结剂喷射（BJ）、选择性激光烧结（SLS）、数字光处理（DLP）和双光子聚合（TPP）】。

2. 研究背景

天然骨骼的固有电生理特征在调节代谢活动如生长、结构重塑和骨修复中起着至关重要的作用。1957年，Fukada和Yasuda首次发现了天然骨的压电效应。2012年，Lipieca等人首次利用红外光谱在分子水平上证明了这种压电效应。此后，骨组织的压电性及其在调节细胞代谢活动、促进骨再生和重塑中的作用得到了广泛的研究。具有固有压电特性的生物压电材料在电微环境重建方面表现出突出的优势。迄今为止，已经开发出多种应用于骨组织工程的生物压电材料（如聚合物、陶瓷及其复合材料等）以及相应的增材制造技术，以实现复杂的患者定制骨支架的制造。值得注意的是，在非侵入性超声刺激下生物压电支架可重建骨组织的生理电微环境，这种响应外部刺激的可编程功能转变行为，也被定义为4D打印，可以为智能生物压电支架提供一种潜在的先进制造策略。在本文中，陈安南博士等人系统分析了3D/4D打印生物压电支架制造的研究现状和存在的局限性，并指出未来的需求，为下一代骨组织工程的3D/4D打印智能支架的潜在应用提供指导和启示。

3.最新进展

最新进展主要分为三个部分：生物压电支架的3D打印技术；智能生物压电支架的4D打印策略；重建生理电微环境的诱导策略。首先，从材料选择、打印工艺和诱导策略等方面系统讨论了3D打印生物压电支架的最新研究进展和局限性。其次，讨论了形状/性能/功能转换智能生物压电支架4D打印策略及其未来挑战。最后，讨论了4D打印智能生物压电支架临床应用中重建生理电微环境的诱导方法，如部分组织活动或人体运动，低强度脉冲超声照射，交变电场驱动磁致伸缩等。

生物压电支架的3D打印技术：3D打印在制造复杂的患者定制化生物压电支架方面表现出突出的优势。目前，常用的生物压电支架3D打印技术主要包括：materials extrusion，binder jetting，laser powder bed fusion和vat photopolymerization（VPP）。其中VPP已被开发出多种亚种技术（如图2所示），具有打印分辨率高和结构保真度高等优势，在制造具有超精细特征和极高结构可控性的生物压电骨支架方面已表现出巨大潜力。

图2 光固化成形。（a）常见光固化成形技术原理与打印分辨率比较【立体光刻（SL）、数字光处理（DLP）、体积增材制造（VAM）、投影微立体光刻（PµSL）和双光子聚合（TPP）】。（b）DLP成形不同孔隙率的多孔钛酸钡（BT）陶瓷支架；（c）变孔隙率BT陶瓷压电系数与抗压强度变化趋势线；（d）100 MPa压力下变孔隙率BT陶瓷的电位分布。（e-f）TPP成形纳米复合压电支架以及培养物中的羟基磷灰石荧光图像。（b-d）经许可转载。版权所有（2022）Elsevier。（e-f）经许可转载。版权所有（2015）American Chemical Society。

智能生物压电支架的4D打印策略：4D打印一个广泛认可的定义是，3D打印构件在暴露于某些物理、化学或生物刺激下，其形状、属性和功能会随着时间的推移而变化。随着原生骨骼中固有压电性的发现及其在促进骨修复中的作用的突出，4D打印的形状/功能改变生物压电支架被广泛认为是潜在的下一代骨修复智能植入物（如图3所示）。值得注意的是，精确控制压电支架在特定刺激下形状/性质/功能的可逆变化及其对细胞行为的影响规律，是其被定义为4D打印技术的关键，也是其区别于传统生物压电支架的主要区别。

图3 4D打印智能生物压电支架用于骨组织再生。（a-b）4D打印智能生物压电植入物概念及应力诱导电微环境重建。（c-d）4D打印生物压电支架响应超声刺激影响细胞增殖；（e）由PLA和PCL组成的4D Janus支架作为换能器对超声刺激作出反应；（f）4D打印支架通过激活Ca2+电压门控通道增强成骨分化。（a-b）经许可转载。版权所有（2019）John Wiley and Sons。（c-f）经许可转载。版权所有（2021）Springer Nature。

重建生理电微环境的诱导策略：对于4D打印生物压电支架，细胞水平的形状/性能/功能变化和生理电微环境重塑的诱导策略尤为重要。图4展示了现阶段常见的生物压电材料重建生理电微环境的诱导策略。其中，低强度脉冲超声辐照诱导生物压电材料的电微环境具有操作简单、穿透性高、指向性强、微创/无创等突出优点，但超声照射与压电材料、三维结构之间的相互作用及其应力-极化转换效率对诱导表面电位调节机制仍需深入挖掘。

图4 生物压电材料重建电微环境的诱导策略。（a-b）关节运动负荷对电磁的直接诱导。（c-d）低强度脉冲超声无创诱导。（e-f）交变电场驱动的磁致伸缩压电效应。（a-b）经许可转载。版权所有（2022）The American Association for the Advancement of Science。（c-d）经许可转载。版权所有（2022）American Chemical Society。（e-f）经许可转载。版权所有（2021）American Chemical Society。

4. 未来展望

生物压电支架的3D/4D打印技术充分融合了材料科学、机械工程、生物工程等多学科的优势，其巨大发展需要多学科的共同努力。从材料科学的角度来看，生物压电支架的组成-结构-性能-功能关系有待进一步的实验和计算研究，以拓宽生物压电材料的选择范围。从机械工程角度出发，需要将先进的增材制造技术与超材料仿生策略进行更深层次的结合，才能实现应力-极化转换能力的精确调控。从生物工程角度来看，需要开发新型无创诱导电镜重建策略和先进的机器学习技术，以提升下一代智能生物压电骨再生支架的智能化水平。在多学科研究的共同努力下，3D/4D打印有望很快充分发挥其潜力，为下一代骨组织工程应用创造智能生物压电支架。同时，3D/4D打印技术的广泛采用也应该从智能制造、仿生医学和机器学习等一些前沿技术中获得灵感。