摘要:

研究论文 ● 开放获取阅读更多

文章简介

呼吸系统与外界环境直接相通，空气中的病原体或者细菌极易引起疾病，并且在大规模范围内传播。现有肺部研究多通过动物模型，但是，由于物种差异，人类肺部疾病难以在动物模型中模拟。因此，迫切需要具有人体生理结构和功能的肺器官芯片，产生可转化为人体所用的数据。

构建体外肺泡器官芯片主要有以下几个难点：
● 控制不同区域应变，模拟肺泡多种多样的变形结构● 气体-液体交换界面，模拟气体/养分交换过程● 三维仿生结构，模拟肺泡基底膜多细胞结构● 合适的生物材料，模拟细胞生长环境● 机械刺激，模拟肺泡呼吸过程

如何选择合适的材料，通过新颖的结构设计及组装是解决上述难点的关键。

浙江大学机械工程学院贺永教授团队从剪纸艺术中得到灵感，在平面设计制造网格结构，通过网格结构控制三维应变。构建具有局部力学调控能力，模拟基底膜重要结构和功能的仿生肺泡器官芯片。相关论文 “A bionic controllable strain membrane for cell stretching at air-liquid interface inspired by papercutting” 发表在 《International Journal of Extreme Manufacturing》 期刊上。浙江大学机械工程学院贺永教授为论文通讯作者，李元戎博士为一作。

图1 仿生肺单元的构建。

剪纸拉花灵感设计仿生基底膜

仿生基底膜由PCL网格和涂敷的水凝胶组成，受“剪纸拉花”过程启发，设计了一系列结构调控局部应变。PCL网格由不同半径的同心圆和向外发散的曲线构成，在形变时圆环基本不发生改变，而不同弧度的曲线控制附近水凝胶的形变程度，通过改变曲线弧度实现模拟多种肺泡变形的能力。

图2 结构调控局部应变。

重力与表面张力平衡构建气液界面

利用水凝胶多孔结构实现了“透而不漏”的特性，表现为细胞无法穿透水凝胶，但是气体/营养物质可以穿透水凝胶，液体的重力与表面张力在仿生基底膜上相平衡。仿生肺泡模型由液体（血液）腔室，气体（肺泡）腔室，带有血管细胞和肺部细胞的仿生基底膜构建完整气血屏障结构。

图3 气液屏障构建。

GelMA 具有很好的细胞粘附性和机械性能，能够穿透4-500kDa的物质。通过材料工艺优化得到最贴近肺泡基底膜硬度，厚度，渗透率的参数。

图4 仿生基底膜材料优化。

正负压强交替实现仿生呼吸

在液体腔室和气体腔室分别正压和负压交替，驱动仿生基底膜鼓起下降，模拟肺泡呼吸过程。

图5 肺器官芯片机械刺激。

构建完整气血屏障的机械通气模型，进行药物评估

机械通气是借助呼吸机建立气道口与肺泡间的压力差，给呼吸功能不全的病人以呼吸支持。但在很多情况下，肺的病变是不均一的，在机械通气过程中，过度膨胀的肺组织与正常肺组织之间、反复开闭的肺组织与正常肺组织之间以及扩张程度不同的肺组织之间，都会产生较大的剪切力，造成肺损伤。

图6 构建气血屏障用于药物评估。

通过肺器官模型，在36%面形变率条件下构建机械肺损伤病理模型。随后，模拟口服/注射方式通过血液（液体腔室）给洛匹那韦/利托那韦药物治疗疾病。结果表明洛匹那韦/利托那韦可降低过拉伸状态下Lamin A的表达，有效预防机械通气所致肺损伤。